Tiivistelmä
Vastaus virusinfektioon sisältää yleensä adaptiivisen immuunivasteen aktivaation sytotoksisten T-solujen ja neutraloivien vasta-aineiden tuottamiseksi. Ehdotamme, että SARS-CoV-2 aktivoi synnynnäisen immuunijärjestelmän reniini-angiotensiini- ja kallikreiini-bradykiniinireittien kautta, estää interferonin tuotannon ja vähentää tehokasta adaptiivista immuunivastetta. Tällä mallilla on terapeuttisia vaikutuksia.
Covid-19: stä, SARS-CoV-2: n aiheuttamasta taudista kärsivillä potilailla on hallitsematon tulehdus (Tay ym. 2020). Usein infektion yhteydessä tämän uskotaan edustavan sytokiinimyrskyä, jolla on merkittävä vaikutus lymfoidisoluista. Tartunnan saaneiden henkilöiden veressä on kuitenkin vain vähän todisteita liiallisesta lymfoidiaktivaatiosta; Itse asiassa vakavalle infektiolle on ominaista lymfopenia ja potilailla, joilla on vaikea infektio, on korkea neutrofiilien suhde lymfosyytteihin (Guan et al. Lisäksi, vaikka tartunnan saaneilla henkilöillä on vasta-ainevaste, havaittavissa oleva vasta-ainevaste voidaan saavuttaa ilman massiivista lymfoidiaktivaatiota (Quinti et al. 2020). Ehdotamme, että Covid-19-potilailla havaittu systeeminen tulehdus johtuu kahden leikkaavan järjestelmän aktivoitumisesta, reniini-angiotensiinijärjestelmä (RAS) ja kallikreiini-bradykiniinijärjestelmä (Diamond 2020). Nämä kaksi järjestelmää yhdessä voivat edistää tulehdusta aktivoimatta adaptiivista immuunivastetta. Lisäksi niiden aktivaatio vähentää tyypin 1 interferonin tuotantoa, mikä johtaa mielestämme patologiseen tilaan Covid-19-potilailla, joille on tunnusomaista systeeminen tulehdus ja jatkuva viruksen replikaatio.
Sekä RAS että kallikreiini-bradykiniinijärjestelmä on jo pitkään arvostettu niiden merkityksestä verisuonibiologiassa (Gobel et al.2019). Molemmat myötävaikuttavat myös immuunimodulaatioon (Garvin et al.2020; Seliga et al.2018). Angiotensiini II, RAS: n tärkein efektimolekyyli, on johdettu angiotensiini I: stä angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE) vaikutuksesta (Donoghue et ai. 2000). Angiotensiini II: lla on 2 reseptoria, AT1 ja AT2, jotka ilmentyvät laajalla solualueella (Clarke et ai. 2012). Angiotensiini II: n sitoutuminen AT1: een edistää verisuonten supistumista, mutta myös edistää tulehdusta NFKB: stä riippuvien sytokiinien, mutta ei tyypin 1 interferonin, aktivoitumisella (Benigni et ai. 2010). AT2: n sitoutuminen angiotensiini II: lla puolestaan aiheuttaa vasodilataatiota ja IL-10-tuotantoa (Crowley ja Rudemiller 2017). Tulehdusolosuhteissa AT1-ilmentyminen lisääntyy, mikä vahvistaa tulehdusohjelmaa (Crowley ja Rudemiller 2017; Koka et ai. 2008; Tikellis ja Thomas 2012). Tärkeää Covid-19-patologian ymmärtämisessä angiotensiini II voi estää monosyyttien ja dendriittisten solujen erilaistumisen heikentäen adaptiivisen immuunivasteen aloittamista (Ingersoll et al. 2011) ja voi myös aiheuttaa T-solujen apoptoosin (Odaka ja Mizuochi 2000), mikä rajoittamalla adaptiivisen immuunivasteen osuutta ja edistämällä Covid-19-potilaiden lymfopeniaa.
ACE2 on membraaniin sitoutunut proteaasi, joka katkaisee angiotensiini II: n tuottamaan ang1-7: n, peptidin, joka voi sitoa Masia, G-proteiiniin kytkettyä reseptoria (Gheblawi et al. 2020). Tämä reseptoriligandivuorovaikutus käynnistää vasodilataation ja anti-inflammatorisen ohjelman. Täten angiotensiini II voi olla joko pro- tai anti-inflammatorinen riippuen AT1: n, AT2: n ja ACE2: n suhteellisesta ilmentymisestä (Crowley ja Rudemiller 2017; Koka et ai. 2008; Tikellis ja Thomas 2012). ACE2: n päätehtävänä on vähentää angiotensiini II: n määrää, ja lisäksi angiotensiini II: lla ja ACE2: lla on usein vastakkaisia vaikutuksia. Erityisesti angiotensiini II helpottaa HMGB1: n vapautumista lukuisista solutyypeistä ja ACE2 estää sen vapautumista (Zhou et ai. 2018). HMGB1 on tulehdusta edistävä sytokiini tai kemokiini sen redox-tilasta riippuen (Andersson ja Tracey 2011). Se on tärkeä myelooisten solujen aktivaatiossa, mutta se vaikuttaa myös hematopoieesiin, erytropoieesin keskeytymiseen ja vääntymiseen myelopoieesiin ja pois lymfopoieesista (Valdes-Ferrer et al.2015). Ehdotamme, että tämä molekyylireitti voi siten vaikuttaa myös Covid-19-potilailla havaittuun lymfopeniaan.
ACE on tärkeä paitsi siksi, että se muuttaa angiotensiini I:
n angiotensiini II: ksi, myös siksi, että se hajottaa bradykiniiniä. Bradykiniini syntyy kallikreiinibradykiniinireitin kautta (Seliga et al.2018). Sillä on 2 reseptoria (Bhoola et ai. 1992). BR2 ilmentyy konstitutiivisesti monissa soluissa (Marceau ja Regoli 2004). Bradykiniini-BR2-vuorovaikutus johtaa vasodilataatioon ja tukahduttaa tyypin 1 interferonin tuotantoa (Seliga et al.2018). Tulehduksen aikana indusoituva BR1 osallistuu tulehdusreittien monistamiseen. Siten korkea ACE suosii verisuonten supistumista ja tulehduksellisia sytokiineja lisäämällä käytettävissä olevaa angiotensiini II: ta ja vähentämällä käytettävissä olevaa bradykiniinia. Alhainen ACE vähentää tulehduksellisia sytokiineja ja sallii tyypin 1 interferonin tuotannon (Crowley ja Rudemiller 2017; Koka et ai. 2008; Tikellis ja Thomas 2012; Hadjadj et ai. 2020).
Nämä reitit leikkaavat SARS-CoV-2-virusta, koska ACE2 on viruksen piikkiproteiinin solureseptori (Lan et ai. 2020). Kun virus tarttuu ACE2: een, ADAM17 (kutsutaan myös nimellä TACE) aktivoituu pilkkomaan ACE2 kalvosta. Liukoinen ACE2 on vähemmän tehokas muuntamaan tulehdusta edistävää angiotensiini II: ta ang1-7: ksi ja kallistaa RAS: n kohti tulehdusta (Simoes et al.2013). Näiden reittien sitoutuminen auttaa selittämään, kuinka vakavalle Covid-19-infektiolle on tunnusomaista massiivinen tulehdus useissa kohde-elimissä, huono antiviraalinen vaste, jossa interferonituotanto on vähäistä, ja mukautuvan immuunijärjestelmän vähäinen osallistuminen. Todellakin,
Tässä m: ssä on kolme pää solutyyppiä
NATtrol SARS-Related Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Variant B.1.1.7 Stock (1mL) |
|||
| NATSARS(COV2-UK)-ST | Zeptometrix | 1 mL | EUR 933 |
NATtrol SARS-CoV-2 Variant Panel (4 x 0.5mL) |
|||
| NATSARS(COV2)-VP | Zeptometrix | 4 x 0.5mL | EUR 355 |
Bovine Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| DLR-ACE-b-48T | DL Develop | 48T | EUR 656.4 |
|
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Bovine Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) in samples from serum, plasma or other biological fluids. |
|||
Bovine Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| DLR-ACE-b-96T | DL Develop | 96T | EUR 858 |
|
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Bovine Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) in samples from serum, plasma or other biological fluids. |
|||
Human Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| DLR-ACE-Hu-48T | DL Develop | 48T | EUR 529.2 |
|
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Human Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) in samples from serum, plasma, tissue homogenates, cell lysates, cell culture supernates or other biological fluids. |
|||
Human Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| DLR-ACE-Hu-96T | DL Develop | 96T | EUR 684 |
|
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Human Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) in samples from serum, plasma, tissue homogenates, cell lysates, cell culture supernates or other biological fluids. |
|||
Mouse Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| DLR-ACE-Mu-48T | DL Develop | 48T | EUR 540 |
|
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Mouse Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) in samples from serum, plasma, tissue homogenates, cell lysates, cell culture supernates or other biological fluids. |
|||
Mouse Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| DLR-ACE-Mu-96T | DL Develop | 96T | EUR 698.4 |
|
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Mouse Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) in samples from serum, plasma, tissue homogenates, cell lysates, cell culture supernates or other biological fluids. |
|||
Porcine Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| DLR-ACE-p-48T | DL Develop | 48T | EUR 656.4 |
|
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Porcine Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) in samples from serum, plasma or other biological fluids. |
|||
Porcine Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| DLR-ACE-p-96T | DL Develop | 96T | EUR 858 |
|
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Porcine Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) in samples from serum, plasma or other biological fluids. |
|||
Rat Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| DLR-ACE-Ra-48T | DL Develop | 48T | EUR 609.6 |
|
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Rat Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) in samples from serum, plasma, cerebrospinal fluid or other biological fluids. |
|||
Rat Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| DLR-ACE-Ra-96T | DL Develop | 96T | EUR 793.2 |
|
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Rat Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) in samples from serum, plasma, cerebrospinal fluid or other biological fluids. |
|||
Rabbit Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| DLR-ACE-Rb-48T | DL Develop | 48T | EUR 609.6 |
|
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Rabbit Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) in samples from serum, plasma or other biological fluids. |
|||
Rabbit Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| DLR-ACE-Rb-96T | DL Develop | 96T | EUR 793.2 |
|
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Rabbit Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) in samples from serum, plasma or other biological fluids. |
|||
Bovine Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| RD-ACE-b-48Tests | Reddot Biotech | 48 Tests | EUR 666 |
Bovine Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| RD-ACE-b-96Tests | Reddot Biotech | 96 Tests | EUR 925.2 |
Human Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| RD-ACE-Hu-48Tests | Reddot Biotech | 48 Tests | EUR 523.2 |
Human Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| RD-ACE-Hu-96Tests | Reddot Biotech | 96 Tests | EUR 721.2 |
Mouse Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| RD-ACE-Mu-48Tests | Reddot Biotech | 48 Tests | EUR 535.2 |
Mouse Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| RD-ACE-Mu-96Tests | Reddot Biotech | 96 Tests | EUR 738 |
Porcine Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| RD-ACE-p-48Tests | Reddot Biotech | 48 Tests | EUR 666 |
Porcine Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| RD-ACE-p-96Tests | Reddot Biotech | 96 Tests | EUR 925.2 |
Rat Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| RD-ACE-Ra-48Tests | Reddot Biotech | 48 Tests | EUR 613.2 |
Rat Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) ELISA Kit |
|||
| RD-ACE-Ra-96Tests | Reddot Biotech | 96 Tests | EUR 850.8 |