SARS-CoV-2 ja interferonisalpaus

Tiivistelmä

Vastaus virusinfektioon sisältää yleensä adaptiivisen immuunivasteen aktivaation sytotoksisten T-solujen ja neutraloivien vasta-aineiden tuottamiseksi. Ehdotamme, että SARS-CoV-2 aktivoi synnynnäisen immuunijärjestelmän reniini-angiotensiini- ja kallikreiini-bradykiniinireittien kautta, estää interferonin tuotannon ja vähentää tehokasta adaptiivista immuunivastetta. Tällä mallilla on terapeuttisia vaikutuksia.

Covid-19: stä, SARS-CoV-2: n aiheuttamasta taudista kärsivillä potilailla on hallitsematon tulehdus (Tay ym. 2020). Usein infektion yhteydessä tämän uskotaan edustavan sytokiinimyrskyä, jolla on merkittävä vaikutus lymfoidisoluista. Tartunnan saaneiden henkilöiden veressä on kuitenkin vain vähän todisteita liiallisesta lymfoidiaktivaatiosta; Itse asiassa vakavalle infektiolle on ominaista lymfopenia ja potilailla, joilla on vaikea infektio, on korkea neutrofiilien suhde lymfosyytteihin (Guan et al. Lisäksi, vaikka tartunnan saaneilla henkilöillä on vasta-ainevaste, havaittavissa oleva vasta-ainevaste voidaan saavuttaa ilman massiivista lymfoidiaktivaatiota (Quinti et al. 2020). Ehdotamme, että Covid-19-potilailla havaittu systeeminen tulehdus johtuu kahden leikkaavan järjestelmän aktivoitumisesta, reniini-angiotensiinijärjestelmä (RAS) ja kallikreiini-bradykiniinijärjestelmä (Diamond 2020). Nämä kaksi järjestelmää yhdessä voivat edistää tulehdusta aktivoimatta adaptiivista immuunivastetta. Lisäksi niiden aktivaatio vähentää tyypin 1 interferonin tuotantoa, mikä johtaa mielestämme patologiseen tilaan Covid-19-potilailla, joille on tunnusomaista systeeminen tulehdus ja jatkuva viruksen replikaatio.

imuno ace
imuno ace

Sekä RAS että kallikreiini-bradykiniinijärjestelmä on jo pitkään arvostettu niiden merkityksestä verisuonibiologiassa (Gobel et al.2019). Molemmat myötävaikuttavat myös immuunimodulaatioon (Garvin et al.2020; Seliga et al.2018). Angiotensiini II, RAS: n tärkein efektimolekyyli, on johdettu angiotensiini I: stä angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE) vaikutuksesta (Donoghue et ai. 2000). Angiotensiini II: lla on 2 reseptoria, AT1 ja AT2, jotka ilmentyvät laajalla solualueella (Clarke et ai. 2012). Angiotensiini II: n sitoutuminen AT1: een edistää verisuonten supistumista, mutta myös edistää tulehdusta NFKB: stä riippuvien sytokiinien, mutta ei tyypin 1 interferonin, aktivoitumisella (Benigni et ai. 2010). AT2: n sitoutuminen angiotensiini II: lla puolestaan ​​aiheuttaa vasodilataatiota ja IL-10-tuotantoa (Crowley ja Rudemiller 2017). Tulehdusolosuhteissa AT1-ilmentyminen lisääntyy, mikä vahvistaa tulehdusohjelmaa (Crowley ja Rudemiller 2017; Koka et ai. 2008; Tikellis ja Thomas 2012). Tärkeää Covid-19-patologian ymmärtämisessä angiotensiini II voi estää monosyyttien ja dendriittisten solujen erilaistumisen heikentäen adaptiivisen immuunivasteen aloittamista (Ingersoll et al. 2011) ja voi myös aiheuttaa T-solujen apoptoosin (Odaka ja Mizuochi 2000), mikä rajoittamalla adaptiivisen immuunivasteen osuutta ja edistämällä Covid-19-potilaiden lymfopeniaa.

ACE2 on membraaniin sitoutunut proteaasi, joka katkaisee angiotensiini II: n tuottamaan ang1-7: n, peptidin, joka voi sitoa Masia, G-proteiiniin kytkettyä reseptoria (Gheblawi et al. 2020). Tämä reseptoriligandivuorovaikutus käynnistää vasodilataation ja anti-inflammatorisen ohjelman. Täten angiotensiini II voi olla joko pro- tai anti-inflammatorinen riippuen AT1: n, AT2: n ja ACE2: n suhteellisesta ilmentymisestä (Crowley ja Rudemiller 2017; Koka et ai. 2008; Tikellis ja Thomas 2012). ACE2: n päätehtävänä on vähentää angiotensiini II: n määrää, ja lisäksi angiotensiini II: lla ja ACE2: lla on usein vastakkaisia ​​vaikutuksia. Erityisesti angiotensiini II helpottaa HMGB1: n vapautumista lukuisista solutyypeistä ja ACE2 estää sen vapautumista (Zhou et ai. 2018). HMGB1 on tulehdusta edistävä sytokiini tai kemokiini sen redox-tilasta riippuen (Andersson ja Tracey 2011). Se on tärkeä myelooisten solujen aktivaatiossa, mutta se vaikuttaa myös hematopoieesiin, erytropoieesin keskeytymiseen ja vääntymiseen myelopoieesiin ja pois lymfopoieesista (Valdes-Ferrer et al.2015). Ehdotamme, että tämä molekyylireitti voi siten vaikuttaa myös Covid-19-potilailla havaittuun lymfopeniaan.

 

ACE on tärkeä paitsi siksi, että se muuttaa angiotensiini I:

 

n angiotensiini II: ksi, myös siksi, että se hajottaa bradykiniiniä. Bradykiniini syntyy kallikreiinibradykiniinireitin kautta (Seliga et al.2018). Sillä on 2 reseptoria (Bhoola et ai. 1992). BR2 ilmentyy konstitutiivisesti monissa soluissa (Marceau ja Regoli 2004). Bradykiniini-BR2-vuorovaikutus johtaa vasodilataatioon ja tukahduttaa tyypin 1 interferonin tuotantoa (Seliga et al.2018). Tulehduksen aikana indusoituva BR1 osallistuu tulehdusreittien monistamiseen. Siten korkea ACE suosii verisuonten supistumista ja tulehduksellisia sytokiineja lisäämällä käytettävissä olevaa angiotensiini II: ta ja vähentämällä käytettävissä olevaa bradykiniinia. Alhainen ACE vähentää tulehduksellisia sytokiineja ja sallii tyypin 1 interferonin tuotannon (Crowley ja Rudemiller 2017; Koka et ai. 2008; Tikellis ja Thomas 2012; Hadjadj et ai. 2020).

 

imuno ace 2
imuno ace 2

Nämä reitit leikkaavat SARS-CoV-2-virusta, koska ACE2 on viruksen piikkiproteiinin solureseptori (Lan et ai. 2020). Kun virus tarttuu ACE2: een, ADAM17 (kutsutaan myös nimellä TACE) aktivoituu pilkkomaan ACE2 kalvosta. Liukoinen ACE2 on vähemmän tehokas muuntamaan tulehdusta edistävää angiotensiini II: ta ang1-7: ksi ja kallistaa RAS: n kohti tulehdusta (Simoes et al.2013). Näiden reittien sitoutuminen auttaa selittämään, kuinka vakavalle Covid-19-infektiolle on tunnusomaista massiivinen tulehdus useissa kohde-elimissä, huono antiviraalinen vaste, jossa interferonituotanto on vähäistä, ja mukautuvan immuunijärjestelmän vähäinen osallistuminen. Todellakin,

Tässä m: ssä on kolme pää solutyyppiä

 

SARS-Cov2-NP3-Antibody

E10-31929 100 μl
EUR 276.5
Description: N/A

SARS-Cov2-NP2-Antibody

E10-31942P N/A
EUR 276.5
Description: N/A

SARS-Cov2-NP2-Antibody

E10-31943P N/A
EUR 276.5
Description: N/A

SARS-Cov2-NP1-Antibody

E10-31963P N/A
EUR 276.5
Description: N/A

SARS-Cov2-NP1-Antibody

E10-31964P N/A
EUR 276.5
Description: N/A

SARS-CoV2 FL Spike Protein

0573-001 100 ug
EUR 395

SARS-Cov2-Neutralizing-Antibody(Spike)

E28F03095-100ug N/A
EUR 444.44
Description: N/A

SARS-Cov2-Neutralizing-Antibody(Spike)

E28F03095-1mg N/A
EUR 1777.78
Description: N/A

SARS CoV-2 PCR kit

PCR-H731-48R 48T
EUR 987.6

SARS CoV-2 PCR kit

PCR-H731-96R 96T
EUR 1335.6

SARS CoV-2 RT PCR kit

RTq-H731-100R 100T
EUR 1573.2

SARS CoV-2 RT PCR kit

RTq-H731-150R 150T
EUR 2144.4

SARS CoV-2 RT PCR kit

RTq-H731-50R 50T
EUR 1155.6

CoV2 Paired

ant-770 50µg
EUR 165
Description: Mouse Anti SARS CoV-2 Paired

Mouse Monoclonal Antibody to SARS-Cov2-NP3

E10-31927 100 μl
EUR 275
Description: Available in various conjugation types.

Mouse Monoclonal Antibody to SARS-Cov2-NP3

E10-31928 100 μl
EUR 275
Description: Available in various conjugation types.

Mouse Monoclonal Antibody to SARS-Cov2-NP2

E10-31942 100 μl
EUR 275
Description: Available in various conjugation types.

Mouse Monoclonal Antibody to SARS-Cov2-NP2

E10-31943 100 μl
EUR 275
Description: Available in various conjugation types.

Mouse Monoclonal Antibody to SARS-Cov2-NP1

E10-31963 100 μl
EUR 275
Description: Available in various conjugation types.

Mouse Monoclonal Antibody to SARS-Cov2-NP1

E10-31964 100 μl
EUR 275
Description: Available in various conjugation types.

CoV2 Nucleocapsid

ant-769 100µg
EUR 275
Description: Polyclonal Rabbit Anti Full Length CoV2 Nucleocapsid

SARS CoV-2 One-Step PCR kit

Oneq-H731-100R 100T
EUR 1932

SARS CoV-2 One-Step PCR kit

Oneq-H731-150R 150T
EUR 2646

SARS CoV-2 One-Step PCR kit

Oneq-H731-50R 50T
EUR 1410

Jätä kommentti